Transtorno Bipolar: Atualização em Neurobiologia e Tratamento
Bipolar Disorder: An Update on Neurobiology and Treatment
Nossa compreensão genética e neurobiológica do transtorno bipolar (TB) expandiu-se nas últimas décadas. Descobertas de genética (1), neuroimagem (2), estudos de desregulação inflamatória (3) e estudos de fatores ambientais (4) apoiam um modelo de TB como um conjunto de transtornos multifatoriais, juntamente com condições comórbidas que exigem tratamentos complexos.
O TB é um transtorno psiquiátrico crônico com episódios de depressão e mania ou hipomania. Pessoas com subtipos bipolar I e II têm episódios de depressão, com TB I caracterizado por episódios de mania e TB II por episódios de hipomania (Figura 1, passos 1 e 2). Embora a qualidade de vida relacionada à saúde seja diminuída pela gravidade dos episódios depressivos, mesmo durante períodos de eutimia, pessoas com transtorno bipolar experimentam funcionamento diminuído, sono desregulado e qualidade de vida geral reduzida (5).
A prevalência global do TB é de aproximadamente 2%, amplamente independente de fatores sociodemográficos (6). Enquanto o TB I parece ocorrer em taxas comparáveis entre os sexos, o TB II e outras condições do espectro bipolar, como a ciclotimia, prevalecem em mulheres (7). Entre pacientes com TB II, a depressão inicial parece ser aproximadamente 10 vezes mais frequente do que a hipomania (8), e o início depressivo ocorre em cerca de metade dos casos de TB I (9). No entanto, no TB I, a idade de início é um correlato mais consistente do prognóstico do que qualquer padrão de curso isolado (8). Entre regiões, os dados são heterogêneos, com estudos relatando padrões opostos: relatos anteriores sugeriram maior prevalência de início na infância nos Estados Unidos do que na Europa (27% vs. 16%) (9, 10), enquanto trabalhos mais recentes sugerem que o início na adolescência e infância pode ser mais comum na Europa do que nos Estados Unidos (3,3% vs. 0%) (11).
Embora os tratamentos farmacológicos e psicossociais sejam eficazes na redução da gravidade e frequência dos episódios de humor agudos no TB, o comprometimento persiste durante os períodos interepisódicos. Além disso, apesar dos tratamentos eficazes, pessoas com TB têm mortalidade prematura (12). Em relação à população geral, o TB está associado a um risco aumentado de 11 a 30 vezes de morte por suicídio, com estimativas tão altas quanto 58 vezes em coortes previamente hospitalizadas, o maior entre todos os transtornos psiquiátricos (13, 14). As taxas de suicídio consumado não parecem diferir entre os subtipos TB I e II (15).
Aproximadamente um terço dos indivíduos com TB permanecem com diagnóstico incorreto por 10 anos, o que também corresponde ao tempo médio gasto sem um diagnóstico específico (16, 17). Fatores ambientais (incluindo estigma social, características do sistema público de saúde e disponibilidade de médicos treinados), bem como variabilidade nas apresentações clínicas, contribuem para o reconhecimento tardio. Esse atraso está associado a piores desfechos clínicos, funcionais e econômicos, com carga cumulativa de episódios não tratados ligada à resistência ao tratamento (18).
As condições psiquiátricas comórbidas frequentes do TB e os padrões de curso variáveis tornam o diagnóstico preciso e o manejo eficaz particularmente desafiadores (Figura 1, passos 3 e 4). Ferramentas sistemáticas de triagem e avaliação podem ajudar os clínicos a serem mais precisos no diagnóstico diferencial do transtorno bipolar, mas essas abordagens sistemáticas são usadas de forma inconsistente na melhor das hipóteses.
Estudos familiares, de gêmeos e de adoção estimam a herdabilidade do TB entre 60% e 85% (19, 20). Metanálises de gêmeos revelam taxas de concordância de aproximadamente 40%–70% para pares monozigóticos e 5%–10% para pares dizigóticos, apoiando uma influência genética significativa, ao mesmo tempo que indicam contribuições ambientais não compartilhadas substanciais (21).
Estudos genômicos modernos sugerem um padrão poligênico complexo, onde numerosas variantes de pequeno efeito influenciam coletivamente a suscetibilidade (22–24). Além disso, estudos recentes de associação genômica ampla (GWAS) multi-ancestrais encontraram um aumento substancial em loci genômicos demonstrando replicação entre ancestralidades, com enriquecimento para sinalização de cálcio, transmissão sináptica e neurodesenvolvimento (1, 25).
O TB compartilha arquitetura genética substancial com a esquizofrenia e tem uma sobreposição menor com o transtorno depressivo maior (26, 27). A análise genômica transversal de 14 condições psiquiátricas mostrou que o TB e a esquizofrenia compartilham um fator genômico dominante, isto é, uma dimensão de suscetibilidade de variante comum compartilhada, consistente com pleiotropia extensa, desafiando os limites Kraepelinianos estritos e apoiando um espectro dimensional de suscetibilidade humor-psicose (28). No entanto, as suscetibilidades poligênicas para TB, esquizofrenia e transtorno depressivo maior associam-se diferentemente aos subfenótipos bipolares, ligando a genética à heterogeneidade clínica (29). Análises comparativas identificam associações bipolares-específicas mais fortes em loci de canais de cálcio e sinápticos, sugerindo perfis poligênicos parcialmente distintos (30). Variantes raras de número de cópias e sequenciamento de exoma identificaram variantes de codificação raras em genes sinápticos e de canais iônicos com efeitos maiores por alelo, embora a baixa frequência limite sua contribuição para a herdabilidade total (31).
Abordagens transcriptômicas, proteômicas, metabolômicas e epigenômicas de alto rendimento capturam mudanças dinâmicas dependentes do estado e efeitos do tratamento que a sequência de DNA sozinha não pode revelar (32, 33). Descobertas transcriptômicas e de biomarcadores de RNA tanto do sangue periférico quanto de estudos post-mortem do cérebro identificam genes desregulados relacionados a ritmos circadianos, respostas imuno-inflamatórias, metabolismo energético e função sináptica, com mudanças dependentes do estado em vias de citocinas durante a mania que normalizam parcialmente na remissão (34–36). Análises de sequenciamento de RNA de organoides derivados de pacientes mostram regulação negativa de genes sinápticos juntamente com regulação positiva de vias imunes, com disfunção mitocondrial correlacionando-se com a responsividade ao lítio (37–39). Análises proteômicas alinham-se com temas metabólicos e inflamatórios, incluindo cascatas de complemento, metabolismo lipídico e vias de transdução de sinal, incluindo MAPK, PI3K-Akt e JAK-STAT (40). Estudos metabolômicos revelam perturbações no metabolismo de aminoácidos e lipídios, consistentes com disfunção mitocondrial e estresse oxidativo (41).
A integração multi-ômica alinha dados genéticos, transcriptômicos, epigenéticos e proteômicos em hipóteses testáveis em nível de via. Por exemplo, análises pós-GWAS enriquecem vias envolvendo funções sinápticas, sinalização de cálcio e dopamina e desenvolvimento de interneurônios GABAérgicos, sobrepondo-se a sinais transcriptômicos e proteômicos (1). Uma exceção interessante é que os loci de canais de cálcio são proeminentes em GWAS, mas as leituras multi-ômicas em tecidos e plataformas não produzem consistentemente uma "assinatura de cálcio" discreta.
O risco genético, além das desregulações no metabolismo energético e na sinalização imuno-inflamatória, converge para a organização das redes cerebrais, possivelmente contribuindo para episódios de humor e mudanças de polaridade; no entanto, os limites entre causa, correlação e consequência permanecem pouco claros (42).
Evidências clínicas e pré-clínicas demonstram alteração na função dos genes do relógio, desregulação do sono-vigília e sensibilidade anormal à luz no TB (43). Padrões irregulares de sono-vigília, ritmos sociais interrompidos e cronotipo vespertino estão associados ao risco de recaída, ciclagem rápida e características mistas, com a interrupção circadiana às vezes precedendo episódios de humor (44). A mudança da fase sono-vigília pode levar à melhora de curto prazo nos sintomas de humor (45).
A disfunção mitocondrial em pacientes com TB envolve atividade reduzida da cadeia de transporte de elétrons, aumento do estresse oxidativo e intermediários perturbados do ciclo do ácido tricarboxílico (46, 47), ligados à instabilidade de humor e comprometimento cognitivo. Em nível clínico, o lítio e o valproato modulam o potencial de membrana mitocondrial e reduzem o estresse oxidativo (48), com o lítio melhorando os índices mitocondriais e a viabilidade celular preferencialmente em respondedores ao lítio (38, 39).
Genes de canais de cálcio, particularmente CACNA1C e CACNB2, são loci de risco notáveis, com variantes previstas para alterar a função dos canais de cálcio tipo L em neurônios excitatórios (49). Anormalidades na sinalização de cálcio interagem com disfunção mitocondrial e plasticidade sináptica (50). O cálcio intracelular livre basal está elevado em 29% em plaquetas e linfócitos em pacientes sem medicação, com um aumento de 25% na resposta de cálcio à estimulação (51). O lítio (52) e o valproato (53) modulam o cálcio intracelular, sugerindo que os efeitos estabilizadores do humor podem refletir a normalização da plasticidade dependente de cálcio.
Alterações no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) durante episódios depressivos ou mistos incluem cortisol basal elevado, declínio diurno atenuado e cortisol noturno aumentado (54), e o TB está associado à desregulação do eixo HPA (55). A hiperatividade do HPA promove ativação imune, pois as citocinas pró-inflamatórias reduzem a sensibilidade do receptor de glicocorticoide, perpetuando a neuroinflamação (56, 57). Metanálises relatam níveis elevados de interleucina 6 (IL-6) em pacientes com TB em todos os estados de humor, mais pronunciados durante a mania (58). Achados post-mortem mostram aumento da densidade microglial no córtex pré-frontal, córtex cingulado anterior e tálamo em pacientes suicidas (59), e maior carga inflamatória correlaciona-se com déficits cognitivos (60). Agentes anti-inflamatórios mostram resultados mistos (61).
Estudos indicam alterações em RNAs mensageiros e transcritos não codificantes ligados à neuroplasticidade, regulação circadiana e vias imunes, com algumas dessas mudanças normalizando após o tratamento com estabilizadores de humor (36). No entanto, uma revisão de 2024 relatou expressão diferencial limitada de microRNA devido à heterogeneidade e pequenos tamanhos de amostra (62), e uma revisão guarda-chuva de 2024 observou a ausência de evidências convincentes para marcadores transdiagnósticos de RNA (63).
Metanálises de imagens de ressonância magnética estrutural mostram reduções de massa cinzenta no córtex pré-frontal ventral, córtex cingulado anterior, amígdala e hipocampo, com afinamento cortical que pode piorar com episódios maníacos ou duração da doença (64). O lítio, um estabilizador de humor, está associado a melhorias funcionais frontolímbicas e ganhos de massa cinzenta (65). A neuroimagem funcional em pacientes com TB em diferentes estados de humor revela interrupções nas redes de modo padrão, saliência e controle cognitivo, caracterizadas por hiperconectividade entre regiões límbicas e componentes do modo padrão, bem como enfraquecimento do anticoplamento pré-frontal-límbico (66). Estudos baseados em tarefas mostram hiperatividade límbica ventral com hipoatividade pré-frontal, subjacente à desregulação emocional (67), com alterações de rede associadas a déficits cognitivos.
Um modelo de "cascata de dessincronia" posiciona o risco poligênico, enriquecido em genes sinápticos, de canais de cálcio e circadianos, como predispondo a ritmos biológicos dessincronizados que se propagam através das vias HPA-imune, mitocondrial-energética e de redes cerebrais (68) (Figura 2, painel esquerdo). Começa com a interrupção circadiana (cronotipo vespertino, atraso no início da melatonina, curvas de cortisol achatadas), que pode servir como um iniciador precoce da incoerência rítmica mais ampla, com a disfunção mitocondrial atuando como um amplificador da interrupção do ritmo circadiano, possivelmente através da desregulação do canal de cálcio CACNA1C, levando à sobrecarga excessiva de cálcio intracelular nas membranas associadas à mitocôndria e subsequente estresse do retículo endoplasmático (69, 70). Essas perturbações celulares desencadeiam o eixo imune-inflamação (evidenciado por IL-6 elevada e priming microglial em regiões pré-frontal-límbicas). RNAs não codificantes responsivos ao estresse podem então estabilizar ou desestabilizar programas sinápticos, como ilustrado pela regulação negativa da família de RNA mitocondrial let-7 em respondedores ao lítio, que destaca os links entre a regulação do RNA e a resposta ao tratamento. No nível macroscópico, essas cascatas moleculares sequenciais podem alterar padrões de rede, resultando em hiperconectividade da rede de modo padrão e saliência, bem como hipoatividade pré-frontal, consistente com as observações clínicas de labilidade afetiva e controle cognitivo prejudicado (66). Esta via multi-nodal é apoiada por evidências de que os efeitos terapêuticos do lítio provavelmente visam a homeostase do cálcio, viabilidade mitocondrial, expressão de genes do relógio e vias inflamatórias (71). A principal fraqueza deste modelo é sua sequência assumida de eventos, pois são inferidos em vez de observados a partir de estudos transversais publicados.
Alternativamente, o modelo Nexus enfatiza loops bidirecionais entre os sistemas circadiano, mitocondrial-cálcio e HPA-imune, onde perturbações em qualquer nó se propagam reciprocamente (Figura 2, painel direito). Por exemplo, estressores ambientais, combinados com predisposição genética, podem alterar o ritmo circadiano, que por sua vez afeta a função mitocondrial e a homeostase do cálcio, potencialmente levando ao aumento da sensibilidade ao eixo HPA. De maneira bidirecional, a função HPA hiperativada pode, por sua vez, afetar tanto o tempo circadiano quanto a produção de energia mitocondrial, modulando o tráfego imune e o tempo circadiano, e as citocinas inflamatórias interrompendo a expressão de genes do relógio (72, 73). Relógios circadianos e mitocôndrias estão dinamicamente ligados no nível molecular. CLOCK/BMAL1 regula a fosforilação oxidativa e a dinâmica mitocondrial, enquanto ROS mitocondrial e cálcio retroalimentam para sincronizar osciladores periféricos, com o diabetes tipo 2 citado como prova para tais ligações (74). Os eixos HPA-imune e circadiano estão acoplados reciprocamente: os glicocorticoides atenuam os ritmos diurnos e modulam o tráfego imune, enquanto os sinais inflamatórios (por exemplo, IL-6) interrompem a expressão de genes do relógio e a saída do núcleo supraquiasmático (75). A disfunção mitocondrial conecta esses loops, com glicocorticoides derivados do HPA contribuindo para a sobrecarga de cálcio mitocondrial via membranas associadas à mitocôndria e estresse do retículo endoplasmático, e citocinas imunes produzindo mito-ROS e desregulação do cálcio (73).
A farmacoterapia é a base do manejo do TB. As diretrizes da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) e da International Society for Bipolar Disorders (ISBD) fornecem recomendações de tratamento hierárquicas baseadas em eficácia, tolerabilidade, segurança e risco de mudança afetiva (42, 76, 77). Tratamentos psicossociais adjuvantes com farmacoterapia são ideais para o TB e incluem psicoeducação (primeira linha), terapia cognitivo-comportamental e terapia focada na família (segunda linha), e terapia interpessoal e de ritmo social (terceira linha) (78–80). Abordagens baseadas em mindfulness (por exemplo, terapia cognitiva baseada em mindfulness) e terapia comportamental dialética podem oferecer benefícios específicos para o estágio, visando processos transdiagnósticos (81, 82). Psicoterapias baseadas na internet, como aplicativos móveis, adaptações online de intervenções presenciais e remediação cognitiva baseada em realidade virtual, embora em estágios iniciais, parecem ter potencial para aumentar o alcance e a disseminação (83–85). As cronoterapias, incluindo fototerapia para depressão bipolar (45) e terapia de escuridão para mania (86), mostram resultados promissores, e intervenções no estilo de vida (ciclos estáveis de sono-vigília, rotinas diárias) e monitoramento contínuo são essenciais para prevenir recaídas (87).
O lítio continua sendo o medicamento padrão-ouro para o TB, com evidência de eficácia na mania e tratamento de manutenção, juntamente com suas propriedades antissuicídio e neuroprotetoras putativas (88). Apesar de seus benefícios estabelecidos, as prescrições globais de lítio diminuíram, mais notavelmente na América do Norte (de 27,7% antes de 2010 para 17,1% depois), e em menor grau na Europa (89–91). Possíveis razões incluem maior familiaridade entre os clínicos com agentes mais novos e concepções errôneas sobre a dificuldade do monitoramento do lítio ou seus riscos de efeitos colaterais (89).
Mania aguda. As prioridades de tratamento envolvem controlar os sintomas e manter a segurança do paciente. A seleção de monoterapia versus terapia combinada depende da gravidade dos sintomas, presença de psicose, grau de agitação e resposta prévia ao tratamento. As opções de primeira linha, em ordem hierárquica, incluem lítio, quetiapina, divalproato, asenapina, aripiprazol, paliperidona, risperidona e cariprazina (76, 77) (Tabela 1). A terapia combinada (antipsicótico mais estabilizador de humor) aumenta as taxas de resposta agrupadas em 20% em comparação com a monoterapia com estabilizador de humor, sem diferenças clinicamente significativas na tolerabilidade às 3 e 6 semanas (92).
Depressão bipolar I aguda. O tratamento se concentra em reduzir os sintomas depressivos enquanto mantém a estabilização do humor e minimiza o risco de mudança para mania. As opções de primeira linha, em ordem hierárquica, incluem quetiapina, lítio, lamotrigina, cariprazina, lurasidona e lumateperona como adjuvante aos estabilizadores de humor (93, 94). A monoterapia com antidepressivo não é recomendada; embora os antidepressivos possam ser usados como tratamento adjuvante com um estabilizador de humor ou antipsicótico, seu uso permanece controverso (78). Tratamentos psicossociais adjuvantes também são recomendados.
Depressão bipolar II aguda. A quetiapina é a única monoterapia de primeira linha de acordo com a diretriz CANMAT. Os antidepressivos podem ser usados como tratamento de segunda linha com monitoramento cuidadoso (78). A maioria das recomendações para a depressão bipolar II foi desenvolvida usando evidências diretas limitadas em comparação com a depressão bipolar I (95).
Características mistas. Os antipsicóticos de segunda geração e o valproato são opções de tratamento preferidas. Embora o lítio seja aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de episódios mistos, não foi considerado um tratamento eficaz pela diretriz CANMAT (42). Os agentes recomendados incluem aripiprazol, asenapina, carbamazepina, cariprazina, divalproato, iloperidona, lumateperona, olanzapina, quetiapina e risperidona adjuvante e ziprasidona, com lurasidona considerada de segunda linha para depressão com estados mistos (96). A monoterapia com antidepressivo é geralmente contraindicada devido ao risco de desestabilização do humor.
Manutenção e prevenção de recaídas. O tratamento de longo prazo visa reduzir a recorrência de episódios de humor, melhorar o funcionamento e promover a adesão ao tratamento. Os medicamentos eficazes na fase aguda geralmente devem ser continuados para manutenção, exceto os antidepressivos. Embora um estudo de descontinuação controlado por placebo de participantes com depressão bipolar que responderam a um antidepressivo mais um agente antimaníaco não tenha mostrado superioridade dos antidepressivos continuados, o estudo mostrou superioridade da continuação do antidepressivo se a análise da curva de sobrevivência começasse no ponto de randomização em vez do início de uma fase de estabilização (93). As opções de manutenção de primeira linha, em ordem hierárquica, incluem lítio, quetiapina, divalproato, lamotrigina, asenapina, uma combinação de lítio ou divalproato com quetiapina ou aripiprazol, ou aripiprazol. Consultas regulares de acompanhamento são ideais, assim como tratamentos psicossociais adjuvantes para apoiar a adesão à medicação, hábitos de vida saudáveis e bem-estar geral (97).
Lacunas no tratamento da depressão bipolar. Os antidepressivos podem ajudar um subconjunto de pacientes com depressão bipolar, mas carregam um risco de desestabilização, especialmente no TB I e como monoterapia (98). A duração ideal da suplementação com antipsicóticos após mania psicótica permanece incerta. As evidências também são limitadas para estratégias de manutenção com múltiplos medicamentos, apesar de seu uso frequente na prática clínica. A depressão bipolar continua a impulsionar o comprometimento funcional e a suicidalidade, mas as opções eficazes permanecem limitadas e os grandes avanços em mecanismos novos foram modestos (99). Esta é uma tensão familiar no campo: a necessidade clínica é alta e a base de evidências é desigual, e assim a prática muitas vezes avança antes dos ensaios definitivos.
Resultados funcionais. O desempenho cognitivo, o funcionamento no trabalho e a estabilidade do relacionamento frequentemente permanecem prejudicados e subalvo em muitas estratégias de tratamento, enquanto a qualidade de vida está mais intimamente ligada a esses domínios do que às pontuações dos sintomas. Os déficits neuropsicológicos podem persistir mesmo durante a eutimia, e a recuperação funcional tende a seguir a recuperação sintomática (97). Como os pacientes frequentemente definem a recuperação em termos funcionais, os resultados atuais são abaixo do ideal. O objetivo clínico é melhorar o funcionamento no mundo real, não apenas o controle dos sintomas. No entanto, a caixa de ferramentas de intervenção para cognição e função no transtorno bipolar ainda é limitada e desigual.
Abordagens terapêuticas emergentes. A psiquiatria de precisão, que integra dados multi-ômicos e de neuroimagem com apresentação clínica e exposições ambientais, tem a promessa de ir além da seleção por tentativa e erro. A esperança é que os biomarcadores possam melhorar os subtipos diagnósticos, refinar o prognóstico e orientar as escolhas de tratamento, embora o campo ainda tenha que determinar quais biomarcadores são clinicamente úteis (100). Para a depressão bipolar, ensaios estão examinando moduladores de neuroesteroides (101), moduladores de glutamato (por exemplo, cetamina), estimulação magnética transcraniana repetitiva, eletroconvulsoterapia e psicodélicos, uma mudança em direção ao envolvimento de diferentes vias biológicas do que as estratégias monoaminérgicas mais antigas (102). Resta saber quão duráveis são esses efeitos entre subgrupos e em acompanhamentos mais longos (77). As intervenções metabólicas estão crescendo, dada a disfunção metabólica e do metabolismo energético comum no TB. Agentes que visam a sensibilidade à insulina e a glicemia, incluindo metformina e agonistas do receptor GLP-1, estão sendo estudados por seus potenciais efeitos de melhora do humor e da função (103, 104). Moduladores mitocondriais como a N-acetilcisteína continuam sendo de interesse na depressão bipolar, embora os benefícios e subgrupos respondedores precisem de definição mais clara (41).
Nossa compreensão da neurobiologia do TB continua sendo um foco de pesquisa, mas um modelo abrangente permanece elusivo. Os resultados do tratamento permanecem abaixo do ideal para muitos de nossos pacientes, destacando a necessidade de maior desenvolvimento de tratamentos medicamentosos e psicossociais. A psiquiatria de precisão e o tratamento personalizado têm a promessa de produzir melhores resultados, e as abordagens multi-ômicas podem eventualmente cumprir essa promessa.
Conflitos de interesse: Informações detalhadas sobre conflitos de interesse dos autores estão disponíveis no artigo original.
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